খবর

ভূমিকা: কার্ডিওভাসকুলার স্বাস্থ্য সংকট

কার্ডিওভাসকুলার রোগ (সিভিডি) বিশ্বব্যাপী মৃত্যুর প্রধান কারণ। বিশ্ব স্বাস্থ্য সংস্থার (WHO) মতে, সিভিডি প্রতি বছর প্রায় ১৭.৯ মিলিয়ন মৃত্যুর কারণ হয়, যার মধ্যে অনেকগুলি সরাসরি থ্রম্বোটিক ঘটনার সাথে সম্পর্কিত যেমন অ্যাকিউট করোনারি সিনড্রোম, ডিপ ভেইন থ্রম্বোসিস এবং পালমোনারি এমবলিজম। থ্রম্বোসিস—রক্ত জমাট বাঁধার প্যাথলজিক্যাল গঠন যা ধমনী এবং শিরাগুলিকে বাধা দেয়—এই জীবন-হুমকির বেশিরভাগ অবস্থার মূল কারণ।

কয়েক দশক ধরে, থ্রম্বোটিক রোগের চিকিৎসার মান অ্যান্টিকোয়াগুল্যান্ট থেরাপির উপর কেন্দ্র করে, বিশেষ করে হেপারিন এবং ওয়ারফারিন। তবে, এই প্রচলিত এজেন্টগুলির উল্লেখযোগ্য সীমাবদ্ধতা রয়েছে, যার মধ্যে হেপারিন-ইনডিউসড থ্রম্বোসাইটোপেনিয়া (HIT) এর ঝুঁকি, অপ্রত্যাশিত অ্যান্টিকোয়াগুল্যান্ট প্রতিক্রিয়া এবং রক্তপাতের জটিলতা। এই প্রেক্ষাপটে, হিরুডিন—ঔষধি জোঁক দ্বারা নিঃসৃত প্রাকৃতিক অ্যান্টিকোয়াগুল্যান্ট—অনন্য ফার্মাকোলজিক্যাল সুবিধা সহ একটি বৈজ্ঞানিকভাবে বৈধ বিকল্প হিসাবে আবির্ভূত হয়েছে।

২. হিরুডিনের আণবিক স্থাপত্য: একটি প্রাকৃতিক নির্ভুল সরঞ্জাম

হিরুডিন হল ৬৫টি অ্যামিনো অ্যাসিডের একটি একক-চেইন পলিপেপটাইড যার আণবিক ওজন প্রায় ৭ kDa, তিনটি ইন্ট্রামলিকুলার ডিসালফাইড ব্রিজ দ্বারা স্থিতিশীল। হিরুডো মেডিসিনালিস এর লালা গ্রন্থি থেকে আবিষ্কৃত, হিরুডিন বর্তমানে পরিচিত সবচেয়ে শক্তিশালী প্রাকৃতিক থ্রম্বিন ইনহিবিটর হিসাবে ব্যাপকভাবে স্বীকৃত।

হিরুডিনের কার্যপ্রণালী অত্যন্ত মার্জিত। হেপারিনের বিপরীতে, যার অ্যান্টিকোয়াগুল্যান্ট প্রভাব প্রদর্শনের জন্য অ্যান্টিথ্রম্বিন III কে একটি কোফ্যাক্টর হিসাবে প্রয়োজন হয়, হিরুডিন সরাসরি এবং অপরিবর্তনীয়ভাবে ১:১ মোলার অনুপাতে থ্রম্বিনের সাথে আবদ্ধ হয়, একটি টাইট ইকুইমোলার কমপ্লেক্স তৈরি করে যা থ্রম্বিন অণুর সক্রিয় ক্যাটালিটিক সাইট এবং ফাইব্রিনোজেন-বাইন্ডিং এক্সোসাইট উভয়কেই একযোগে ব্লক করে। এই বাইভ্যালেন্ট ইনহিবিশন কৌশল হিরুডিনকে প্রায় সমস্ত অন্যান্য অ্যান্টিকোয়াগুল্যান্ট থেকে আলাদা করে। উপরন্তু, হিরুডিনের ছোট আণবিক আকার এটিকে জমাট-বাঁধা থ্রম্বিনে প্রবেশ এবং নিষ্ক্রিয় করতে দেয়—হেপারিনের চেয়ে একটি গুরুত্বপূর্ণ সুবিধা, যা ফাইব্রিন জমাটের মধ্যে ইতিমধ্যে এম্বেড করা থ্রম্বিনের বিরুদ্ধে মূলত অকার্যকর।

৩. ফার্মাকোলজিক্যাল পার্থক্য: কেন হিরুডিন হেপারিনের চেয়ে ভালো কাজ করে

প্রচলিত অ্যান্টিকোয়াগুল্যান্টের উপর হিরুডিনের ক্লিনিকাল সুবিধাগুলি ফার্মাকোলজিক্যাল সাহিত্যে সুপ্রতিষ্ঠিত। হিরুডিনের কোফ্যাক্টর হিসাবে অ্যান্টিথ্রম্বিন III এর প্রয়োজন হয় না, অ্যান্টিহেপারিন প্রোটিন দ্বারা এটি নিষ্ক্রিয় হয় না এবং প্লেটলেটগুলির উপর এর কোনও সরাসরি প্রভাব নেই। এটি একটি আশ্চর্যজনকভাবে দুর্বল ইমিউনোজেওন, অ্যান্টিবডি গঠনের প্ররোচনা দেওয়ার অত্যন্ত কম প্রবণতা সহ, যা এটিকে বারবার প্রশাসনের জন্য উপযুক্ত করে তোলে।

সম্ভবত সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণভাবে, হিরুডিন হেপারিন সহ্য করতে পারে না এমন রোগীদের জন্য একটি সমাধান সরবরাহ করে। হেপারিন-ইনডিউসড থ্রম্বোসাইটোপেনিয়া (HIT)—হেপারিন থেরাপির একটি জীবন-হুমকির ইমিউন-মিডিয়েটেড জটিলতা—উল্লেখযোগ্য সংখ্যক রোগীকে প্রভাবিত করে। হিরুডিন প্লেটলেট ফ্যাক্টর ৪ এর সাথে আবদ্ধ হয় না, এবং এটি এমন অ্যান্টিবডি তৈরি করে না যা প্লেটলেট সক্রিয়করণকে প্ররোচিত করে; সুতরাং, এটি HIT আক্রান্ত রোগীদের নিরাপদে দেওয়া যেতে পারে, যাদের জন্য এটি এখন চিকিৎসার পছন্দের বিকল্প হিসাবে বিবেচিত হয়।

হিরুডিনের ফার্মাকোডাইনামিক প্রোফাইল এর পূর্বাভাসযোগ্যতার জন্যও উল্লেখযোগ্য। কার্যকর অ্যান্টিকোয়াগুল্যান্ট ডোজ সহজেই নির্ধারণ করা যেতে পারে এবং ল্যাবরেটরি পর্যবেক্ষণ সহজ—হেপারিন থেরাপির সাথে পর্যবেক্ষণ করা বিস্তৃত আন্তঃরোগী পরিবর্তনশীলতার বিপরীতে।

৪. ক্লিনিকাল প্রমাণ: কার্ডিওভাসকুলার মেডিসিনে হিরুডিন

কার্ডিওভাসকুলার রোগে হিরুডিনের ক্লিনিকাল উপযোগিতা বেশ কয়েকটি ল্যান্ডমার্ক ট্রায়ালে মূল্যায়ন করা হয়েছে। থ্রম্বোলাইসিস ইন মায়োকার্ডিয়াল ইনফার্কশন (TIMI) ৫ ট্রায়াল, অ্যাকিউট মায়োকার্ডিয়াল ইনফার্কশন সহ ২৪৬ জন রোগীর একটি র্যান্ডমাইজড পাইলট স্টাডি, থ্রম্বোলাইসিসের সহায়ক থেরাপি হিসাবে রিকম্বিন্যান্ট হিরুডিনকে হেপারিনের সাথে তুলনা করেছে। ফলাফল দেখিয়েছে যে হিরুডিন-চিকিৎসা প্রাপ্ত রোগীদের ৬১.৮% প্রাথমিক শেষ বিন্দু (TIMI গ্রেড ৩ ফ্লো মৃত্যু বা পুনরায় ইনফার্কশন ছাড়া) অর্জন করেছে হেপারিন-চিকিৎসা প্রাপ্ত রোগীদের ৪৯.৪% এর তুলনায়। আরও উল্লেখযোগ্যভাবে, হাসপাতালের সময়কালে মৃত্যু বা পুনরায় ইনফার্কশনের ঘটনা হিরুডিন গ্রুপে ৬.৮% বনাম হেপারিন গ্রুপে ১৬.৭% (p = ০.০২) ছিল। প্রধান স্বতঃস্ফূর্ত রক্তপাত হিরুডিন-চিকিৎসা প্রাপ্ত রোগীদের মাত্র ১.২% এর তুলনায় হেপারিন-চিকিৎসা প্রাপ্ত রোগীদের ৪.৭% এ ঘটেছে।

GUSTO IIb ট্রায়ালে, নন-এসটি সেগমেন্ট এলিভেশন অ্যাকিউট করোনারি সিনড্রোম সহ রোগীদের জড়িত, হিরুডিন আনফ্র্যাকশনেটেড হেপারিনের তুলনায় ২৪ ঘন্টার মধ্যে মৃত্যু বা ননফ্যাটাল মায়োকার্ডিয়াল ইনফার্কশনের ঝুঁকি কমিয়েছে (১.৩% বনাম ২.১%, p = ০.০০১)। OASIS-১ এবং OASIS-২ ট্রায়ালগুলি অস্থির অ্যানজাইনা এবং সন্দেহজনক মায়োকার্ডিয়াল ইনফার্কশন সহ রোগীদের কার্ডিওভাসকুলার ঘটনা কমাতে হিরুডিনের উন্নত কার্যকারিতা আরও নিশ্চিত করেছে।

অ্যাকিউট করোনারি সিনড্রোমের বাইরে, Frontiers in Pharmacology (২০২৫) এ প্রকাশিত একটি সাম্প্রতিক পদ্ধতিগত পর্যালোচনা এবং মেটা-বিশ্লেষণ ৬,২২১ জন করোনারি হার্ট ডিজিজ আক্রান্ত রোগীর উপর ৬৫০টি র্যান্ডমাইজড নিয়ন্ত্রিত ট্রায়াল মূল্যায়ন করেছে যারা জোঁক-যুক্ত ভেষজ ওষুধ দিয়ে চিকিৎসা করা হয়েছিল। মেটা-বিশ্লেষণে দেখা গেছে যে জোঁক-ভিত্তিক চিকিৎসাগুলি মোট কার্যকর হার (OR = ৩.৭0), ইলেক্ট্রোকার্ডিওগ্রাম কার্যকারিতা (OR = ২.৫৮), এবং হেমোরিওলজিক্যাল প্যারামিটারগুলিকে উল্লেখযোগ্যভাবে উন্নত করেছে, যখন গুরুত্বপূর্ণভাবে, প্রচলিত চিকিৎসার তুলনায় প্রতিকূল ঘটনার হার বাড়েনি। অস্থির অ্যানজাইনা পেক্টোরিসের উপর একটি পৃথক ক্লিনিকাল গবেষণায় হিরুডিন চিকিৎসার সাথে ৯০.৬২% এর মোট কার্যকর হার রিপোর্ট করা হয়েছে, যা পুরো রক্তের সান্দ্রতা, প্লাজমা সান্দ্রতা এবং প্লেটলেট অ্যাগ্রিগেশন হারের উল্লেখযোগ্য হ্রাস সহ, কম পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া সহ।

উদীয়মান গবেষণা হিরুডিনের ক্লিনিকাল অ্যাপ্লিকেশনগুলি প্রসারিত করে চলেছে। Frontiers in Pharmacology এ প্রকাশিত একটি ২০২৪ সালের গবেষণায় রিকম্বিন্যান্ট নিওরুডিন—একটি নতুন অ্যান্টিকোয়াগুল্যান্ট ড্রাগ যা থ্রম্বাস গঠনের স্থানে ক্লিভ করে স্থানীয়ভাবে হিরুডিন তৈরি করে—তদন্ত করা হয়েছে। গবেষণায় দেখা গেছে যে হিরুডিন থ্রম্বির মধ্যে অগ্রাধিকারমূলকভাবে জমা হয়, পেরিফেরাল রক্তের চেয়ে জমাটের ভিতরে উচ্চ ঘনত্ব অর্জন করে, একটি বিতরণ প্যাটার্ন যা সিস্টেমিক রক্তপাতের ঝুঁকি সম্ভাব্যভাবে হ্রাস করার সময় অ্যান্টিথ্রম্বোটিক কার্যকারিতা বাড়ায়।

৫. প্রাকৃতিক বনাম রিকম্বিন্যান্ট হিরুডিনের পার্থক্য

বায়োটেকনোলজির অগ্রগতির সাথে সাথে, রিকম্বিন্যান্ট হিরুডিন (আর-হিরুডিন) উপলব্ধ হয়েছে, যা ইস্ট বা ব্যাকটেরিয়াল এক্সপ্রেশন সিস্টেমে উৎপাদিত হয়। প্রাকৃতিক এবং রিকম্বিন্যান্ট উভয় হিরুডিন প্রায় অভিন্ন ফার্মাকোডাইনামিক এবং ফার্মাকোকিনেটিক বৈশিষ্ট্য প্রদর্শন করে। তবে, গুরুত্বপূর্ণ পার্থক্য বিদ্যমান।

কাঠামোগতভাবে, রিকম্বিন্যান্ট হিরুডিন ৬৩ নম্বর অবস্থানে টাইরোসিন অবশিষ্টাংশের সালফেশন অবস্থার ক্ষেত্রে প্রাকৃতিক হিরুডিন থেকে ভিন্ন। প্রাকৃতিক হিরুডিনে, এই টাইরোসিনকে Tyr-SO₃ তে সালফোনেটেড করা হয়, যেখানে রিকম্বিন্যান্ট হিরুডিন সাধারণত নন-সালফোনেটেড হয়। যদিও অনেক রিকম্বিন্যান্ট ভ্যারিয়েন্ট প্রাকৃতিক হিরুডিনের তুলনামূলক অ্যান্টিকোয়াগুল্যান্ট ক্ষমতা প্রদর্শন করে, একটি গবেষণা যা নেটিভ এবং রিকম্বিন্যান্ট হিরুডিনগুলির তুলনা করেছে তাতে দেখা গেছে যে নেটিভ হিরুডিনের থ্রম্বিনের প্রতি আসক্তি রিকম্বিন্যান্ট হিরুডিন Lys-47 থেকে উল্লেখযোগ্যভাবে ভিন্ন নয়, তবে অন্যান্য রিকম্বিন্যান্ট ভ্যারিয়েন্টগুলিতে থ্রম্বিনের প্রতি স্বতন্ত্রভাবে কম আসক্তি পরিলক্ষিত হয়েছে।

উল্লেখযোগ্যভাবে, Chinese Journal of Tissue Engineering Research এ প্রকাশিত গবেষণাগুলি দেখিয়েছে যে প্রাকৃতিক এবং রিকম্বিন্যান্ট উভয় হিরুডিন ভাস্কুলার এন্ডোথেলিয়াল গ্রোথ ফ্যাক্টর (VEGF) এক্সপ্রেশনকে উৎসাহিত করে এবং র্যান্ডম স্কিন ফ্ল্যাপের বেঁচে থাকার হার উন্নত করে, তবে প্রাকৃতিক হিরুডিন গ্রুপটি সর্বোচ্চ VEGF এক্সপ্রেশন দেখিয়েছে, যা উন্নত অ্যাঞ্জিওজেনিক প্রভাব নির্দেশ করে। উপরন্তু, সেল-ফ্রি সংশ্লেষিত হিরুডিন ব্যাকটেরিয়াল কোষে উৎপাদিত রিকম্বিন্যান্ট হিরুডিনের তুলনায় উল্লেখযোগ্যভাবে বেশি অ্যান্টি-থ্রম্বিন কার্যকলাপ দেখিয়েছে। এই ফলাফলগুলি ইঙ্গিত দেয় যে রিকম্বিন্যান্ট প্রযুক্তি হিরুডিনকে আরও সহজলভ্য করেছে, তবে প্রাকৃতিক অণুটি অনন্য কাঠামোগত বৈশিষ্ট্য বজায় রাখে যা সর্বোত্তম জৈবিক কার্যকলাপ প্রদান করে।

৬. সুরক্ষা প্রোফাইল: সাধারণ উদ্বেগগুলি সমাধান করা

হিরুডিনের সুরক্ষা ব্যাপকভাবে অধ্যয়ন করা হয়েছে। টক্সিকোলজিক্যাল মূল্যায়নগুলি দেখিয়েছে যে হিরুডিন লাইওফিলাইজড পাউডারের ইঁদুরের মধ্যে মৌখিক LD₅₀ > ১০.০ গ্রাম/কেজি রয়েছে, যা এটিকে কার্যত অ-বিষাক্ত বিভাগে রাখে, কোনও মিউটাজেনিক প্রভাব পরিলক্ষিত হয়নি। একটি দুর্বল ইমিউনোজেওন হিসাবে, হিরুডিন প্রশাসনের কোনও উল্লেখযোগ্য পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া নেই, বিশেষ করে প্লেটলেটগুলির উপর।

তা সত্ত্বেও, কিছু সতর্কতা উল্লেখ করার মতো। একটি শক্তিশালী অ্যান্টিকোয়াগুল্যান্ট হিসাবে, উচ্চ মাত্রায় বা অন্যান্য অ্যান্টিথ্রম্বোটিক এজেন্টের সাথে একত্রে ব্যবহার করা হলে হিরুডিন রক্তপাতের ঝুঁকি বাড়াতে পারে। OASIS-১ গবেষণায় হিরুডিন চিকিৎসার সাথে মাঝারি রক্তপাতের একটি সামান্য বৃদ্ধি (হেপারিনের সাথে ৮.৮% বনাম ৭.৭%) রিপোর্ট করা হয়েছে। অতিরিক্তভাবে, হিরুডিন প্রধানত রেনালভাবে নিঃসৃত হয়, যার জন্য কিডনির কার্যকারিতা দুর্বল রোগীদের ক্ষেত্রে ডোজ সমন্বয় প্রয়োজন। গুরুত্বপূর্ণভাবে, হিরুডিনের জন্য কোনও নির্দিষ্ট প্রতিষেধক নেই, কারণ এটি প্রোটামিন সালফেট দ্বারা নিরপেক্ষ হয় না।

৭. গুণমান নিশ্চিত করা: ফ্যাক্টরি ফার্মিং এর ভূমিকা

প্রাকৃতিক হিরুডিনের থেরাপিউটিক সম্ভাবনা উৎস উপাদানের গুণমান এবং বিশুদ্ধতার উপর সমালোচনামূলকভাবে নির্ভর করে। প্রাকৃতিক জোঁকের জনসংখ্যা অতিরিক্ত সংগ্রহ এবং আবাসস্থলের ক্ষতির কারণে নাটকীয়ভাবে হ্রাস পেয়েছে, যা টেকসই, নিয়ন্ত্রিত উৎপাদনকে অপরিহার্য করে তুলেছে। গুড এগ্রিকালচারাল প্র্যাকটিস (GAP) মানগুলির অধীনে ঔষধি জোঁকের ফ্যাক্টরি-ভিত্তিক চাষ এই চ্যালেঞ্জ মোকাবেলা করে ধারাবাহিক গুণমান, ট্রেসেবিলিটি এবং সুরক্ষা নিশ্চিত করে।

গবেষণায় দেখা গেছে যে শুদ্ধিকরণ চাষ প্রক্রিয়ার মাধ্যমে উৎপাদিত ঔষধি জোঁক—চাষের পরিবেশ, জলের গুণমান, খাওয়ানো, জীবাণুমুক্তকরণ এবং মাইক্রোবিয়াল পরীক্ষার উপর কঠোর নিয়ন্ত্রণের সাথে—মাইক্রোবিয়াল পরীক্ষার একাধিক ব্যাচ পাস করে এবং চিকিৎসা মান পূরণ করে। ২০০ টিরও বেশি মামলার ক্লিনিকাল অ্যাপ্লিকেশনগুলিতে, কোনও গুরুতর অ্যালার্জি বা প্যাথোজেনিক মাইক্রোবিয়াল সংক্রমণের রিপোর্ট করা হয়নি। এই উচ্চ স্তরের সুরক্ষা বন্য-ধরা জোঁকের সাথে অর্জনযোগ্য নয়, যা পরিবেশগত প্যাথোজেন বহন করতে পারে এবং পরিবর্তনশীল অ্যান্টিকোয়াগুল্যান্ট ক্ষমতা প্রদর্শন করতে পারে।

আমাদের GAP-প্রত্যয়িত সুবিধা হিরুডো নিপ্পোনিয়া(এশিয়ান ঔষধি জোঁক) এর ফ্যাক্টরি ফার্মিংয়ে বিশেষজ্ঞ, যা কার্ডিওভাসকুলার স্বাস্থ্য অ্যাপ্লিকেশনগুলির জন্য প্রাকৃতিক হিরুডিনের একটি নির্ভরযোগ্য উৎস সরবরাহ করে, ধারাবাহিক, উচ্চ-মানের হিরুডিন সামগ্রী সহ জোঁক উৎপাদনের জন্য উন্নত অ্যাকুয়াকালচার কৌশল ব্যবহার করে। প্রতিটি ব্যাচ মাইক্রোবায়োলজিক্যাল সুরক্ষা এবং জৈবিক কার্যকলাপ নিশ্চিত করার জন্য কঠোর মান নিয়ন্ত্রণের মধ্য দিয়ে যায়।

৮. উপসংহার: একটি বৈজ্ঞানিকভাবে বৈধ কার্ডিওভাসকুলার স্বাস্থ্য পছন্দ

বৈজ্ঞানিক সাহিত্য হিরুডিনকে একটি শক্তিশালী, নির্দিষ্ট এবং সু-সহনীয় অ্যান্টিকোয়াগুল্যান্ট হিসাবে এর মূল্যকে প্রবলভাবে সমর্থন করে। থ্রম্বিনের এর মার্জিত বাইভ্যালেন্ট ইনহিবিশন থেকে শুরু করে অ্যাকিউট করোনারি সিনড্রোম এবং করোনারি হার্ট ডিজিজে এর প্রমাণিত ক্লিনিকাল কার্যকারিতা পর্যন্ত, হিরুডিন কার্ডিওভাসকুলার ফার্মাকোথেরাপিতে একটি উল্লেখযোগ্য অগ্রগতি উপস্থাপন করে। যদিও রিকম্বিন্যান্ট প্রযুক্তি এই উল্লেখযোগ্য অণুতে প্রবেশাধিকার বাড়িয়েছে, প্রাকৃতিক হিরুডিন অনন্য কাঠামোগত বৈশিষ্ট্য বজায় রাখে যা সর্বোত্তম জৈবিক কার্যকারিতায় অবদান রাখে।

স্বাস্থ্যসেবা পেশাদার এবং রোগীদের জন্য যারা কার্ডিওভাসকুলার স্বাস্থ্য ব্যবস্থাপনার জন্য বৈজ্ঞানিকভাবে বৈধ বিকল্প খুঁজছেন, প্রাকৃতিক হিরুডিন—কঠোর মান নিয়ন্ত্রণের অধীনে উৎপাদিত—গবেষণা এবং ক্লিনিকাল অভিজ্ঞতার কয়েক দশক ধরে ভিত্তি করে একটি আকর্ষণীয় বিকল্প সরবরাহ করে। থ্রম্বোটিক রোগের বিশ্বব্যাপী বোঝা বাড়তে থাকায়, এই প্রাচীন প্রাকৃতিক যৌগের থেরাপিউটিক মূল্য কখনও বেশি প্রাসঙ্গিক হয়নি।

তথ্যসূত্র

1. Markwardt F, et al. Antithrombin effects of native and recombinant hirudins. Biomedica Biochimica Acta. 1990;49(2-3):399-404. PMID: 2271010.

2. Monreal M, Costa J, Salva P. Pharmacological properties of hirudin and its derivatives. Potential clinical advantages over heparin. Drugs & Aging. 1996;8(3):171-182. PMID: 8720743.

3. Hirudin. ScienceDirect Topics: Pharmacology, Toxicology and Pharmaceutical Science. 

4. Cannon CP, McCabe CH, Henry TD, et al. A pilot trial of recombinant desulfatohirudin compared with heparin in conjunction with tissue-type plasminogen activator and aspirin for acute myocardial infarction: Results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 5 trial. Journal of the American College of Cardiology. 1994;23(5):993-1003.

5. Hirudin, a new therapeutic tool? Blut. 1991;63(2):67-69.

6. Li Q, Liu Y, Ren B, et al. Recombinant neorudin and its active metabolite hirudin: the fate in vivo of a novel anticoagulant drug. Frontiers in Pharmacology. 2024;15:1443475.

7. Zhao Z, et al. The clinical efficacy of herbal medicines containing leeches in the treatment of coronary heart disease: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Pharmacology. 2025;16:1643611. PMID: 41181591.

8. He Q, Huang JJ, Cai JM, et al. Clinical observation of hirudin in the treatment of unstable angina pectoris. Practical Journal of Integrated Chinese and Western Medicine in Clinical Practice. 2008;8(3):3-4.

9. Guo YX, Yin GQ, Li JQ, Xiao H. Effect of natural and recombinant hirudin on vascular endothelial cell growth factor in random skin flap congestion models. Chinese Journal of Tissue Engineering Research. 2011;15(7):1245-1248.

10. Chen C, Ren Q, Jumuddin FA. Low-Cost Purification Cultivation Process For Medical "Hirudinaria Manillensis". Journal of Animal & Zoo. 2022;43(S1).

11. Abstract 4139014: Building Nucleic Acid-Based Hirudins: Potent, Selective, and Reversible Protease Inhibitors. Circulation. 2024;150(Suppl_1).

12. Hirudin. ScienceDirect Topics: Neuroscience.